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公司動態

MedBio科研用卡博替尼原料技術資料|上海庫存現貨秒發

基本信息:

中文名:N-(4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二羧酰胺

英文名:cabozantinib

中文別名:博卡替尼 | 卡博替尼 | N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)-1,1-環丙烷二甲酰胺 | 卡贊替尼

貨號:MED10422

品牌:MedBio

CAS:849217-68-1

描述:

Cabozantinib是一種有效的多受體酪氨酸激酶抑制劑,抑制VEGFR2,c-Met,Kit,Axl 和 Flt3 的 IC50 分別為0.035,1.3,4.6,7 和 11.3 nM。

物理性質:

結構式

 

密度

1.4±0.1 g/cm3

沸點

758.1±60.0 °C at 760 mmHg

分子式

C28H24FN3O5

分子量

501.506

閃點

412.3±32.9 °C

**質量

501.170013

PSA

98.78000

LogP

4.84

蒸汽壓

0.0±2.6 mmHg at 25°C

折射率

1.688

 

研究及應用:

研究

Cabozantinib是MET和VEGFR2的有效抑制劑,IC50值分別為1.3和0.035 nM。 Cabozantinib也抑制MET激活激酶結構域突變Y1248H,D1246N或K1262R(分別為IC50 = 3.8,1.18和14.6nM)??ú┨婺犸@示出對幾種激酶的強烈抑制作用,這些激酶也與腫瘤病理生理學有關,包括KIT,RET,AXL,TIE2和FLT3(分別為IC50 = 4.6,5.2,7,14.3和11.3nM)。在細胞試驗中,Cabozantinib抑制MET和VEGFR2以及KIT,FLT3和AXL的磷酸化,IC50值分別為7.8,1.9,5.0,7.5和42μM。在許多人腫瘤細胞系中評估了Cabozantinib對增殖的作用。攜帶擴增MET的SNU-5和Hs746T細胞對Cabozantinib*敏感(IC50分別為19和9.9 nM);然而,缺乏MET擴增的SNU-1和SNU-16細胞更具抗性(IC50分別為5,223和1,149nM)。 MDA-MB-231和U87MG細胞對Cabozantinib的敏感性水平相當(IC50分別為6,421和1,851 nM),而H441,H69和PC3細胞系對Cabozantinib*不敏感,IC50值為21,700,20,200,分別為10,800 nM。此外,與野生型BaF3細胞(IC50 = 9,641 nM)相比,表達人FLT3-ITD(急性髓性白血病中的活化突變)的BaF3細胞對Cabozantinib敏感(IC50 = 15 nM)[2]。

體內研究

Cabozantinib(XL184)后腫瘤血管分布減少,3 mg / kg時降低67%,30 mg / kg降低83%[1]。在小鼠模型中,Cabozantinib顯著改變腫瘤病理學,導致腫瘤和內皮細胞增殖減少,同時增加細胞凋亡和乳腺癌,肺癌和膠質瘤腫瘤模型中腫瘤生長的劑量依賴性抑制。重要的是,用Cabozantinib**不會增加轉移實驗模型中的肺腫瘤負荷,已經觀察到VEGF信號傳導抑制劑不靶向MET?;隗w重劑量,Cabozantinib血漿暴露在大鼠中比在小鼠中高6至10倍,這導致在大鼠中誘導腫瘤生長抑制/消退的較低劑量比在小鼠中小??ú┨婺岬膩喡越o藥在小鼠和大鼠中具有良好的耐受性,沒有毒性跡象,這通過在**期間穩定和/或增加體重來確定[2]。

激酶實驗

使用熒光素酶偶聯的化學發光,33P-磷?;D移或AlphaScreen技術測定Cabozantinib對270種人激酶的廣泛組的抑制特性。使用重組人全長,谷胱甘肽S-轉移酶標簽或組氨酸標簽融合蛋白,并且通過測量每種相應激酶在Km或低于Km的ATP濃度下肽底物聚(Glu,Tyr)的磷酸化來確定IC 50值。通過測定ATP濃度范圍內的IC50值,使用AlphaScreen Assay評估激酶抑制的機制[2]。

細胞實驗

在多種人腫瘤細胞系中評估了Cabozantinib對增殖的影響,包括含有擴增的MET,SNU-1和SNU-16細胞的SNU-5和Hs746T細胞,MDA-MB-231和U87MG細胞,H441,H69,和PC3細胞系,以及BaF3細胞。將細胞在含有10%FBS的培養基中一式三份接種過夜。**天,用連續稀釋的Cabozantinib處理細胞48小時,然后使用Cell Proliferation ELISA,BrdUrd分析增殖[2]。

動物實驗

小鼠[1] C57BL / 6背景中的RIP-Tag2小鼠用作腫瘤模型。除非另有說明,否則RIP-Tag2小鼠在**開始時為10周齡。將Cabozantinib以5mg / mL的濃度懸浮于無菌鹽水或水中,并通過管飼法每天施用7天。每天通過強飼法**7天的小鼠研究劑量依賴性效應:XL880(1,10,20,40或60 mg / kg),Cabozantinib(3,10,30,40或60 mg / kg)或XL999 (25,40,50,60或75 mg / kg)。在用XL880(40mg / kg)處理6小時,1,4,7或14天的小鼠中研究作用的時間過程。在用XL880(40mg / kg)處理7天的小鼠中研究戒斷的影響,然后在0天,2天,7天或14天不進行**。每組含有4-6只小鼠。小鼠[2]使用雌性nu / nu小鼠。將H441細胞(3×106)皮內植入后腹部,當腫瘤達到約150mg時,使用下式計算腫瘤重量:(腫瘤體積=長度(mm)×寬度2(mm2)] / 2,小鼠隨機分組(每組n = 5)并口服單次100mg / kg劑量的Cabozantinib或載體。在指定的時間點收集腫瘤。合并的腫瘤裂解物用抗MET進行**沉淀,并用抗磷酸酪氨酸MET進行Western印跡。印跡剝離后,定量總MET作為上樣對照。大鼠[2]在雌性Wistar大鼠的第0天,將C6細胞(5×106)皮下接種到后腹部。當腫瘤達到約250mg(3)植入后4天),將大鼠隨機分組(每組8只)并用卡博替尼或水載體口服,每日一次口服**12天。通過口服強飼法以2mL / kg給予卡博替尼。每日收集體重,并測量腫瘤重量每周收集兩次。百分比腫瘤生長抑制/回歸值表示如下:1 - [(第0天的平均**腫瘤重量 - 第0天的平均腫瘤重量)/(*后**的平均載體腫瘤重量 - 第0天的平均腫瘤重量)] ×100。通過單向ANOVA進行Cabozantinib**的腫瘤與媒介物**的腫瘤相對于給藥前腫瘤的統計學分析,其顯著性定義為P <0.05。在*終劑量后4小時收集血液,并制備血漿以確定卡博替尼的濃度。

參考文獻

[1]. You WK, et al. VEGF and c-Met blockade amplify angiogenesis inhibition in pancreatic islet cancer. Cancer Res, 2011, 71(14), 4758-4768.

[2]. Yakes FM, et al. Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth. Mol Cancer Ther, 2011, 10(12), 2298-2308.

[3]. Fuse MA, et al. Combination Therapy With c-Met and Src Inhibitors Induces Caspase-Dependent Apoptosis of Merlin-Deficient Schwann Cells and Suppresses Growth of Schwannoma Cells. Mol Cancer Ther. Mol Cancer Ther. 2017 Nov;16(11):2387-2398.

滬公網安備 31011402005168號

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